De eerste 100 locomotieven werden in opdracht gegeven bij aannemer Heemaf te Hengelo, die het mechanische deel uitbesteedde aan Allan te Rotterdam, de dieselmotoren aan Stork en de elektrische installatie zelf produceerde. De 2301-2350 werden tegelijkertijd geleverd door het Franse samenwerkingsverband MTE, bestaande uit de fabrieken Creusot-Loire (mechanisch) en Jeumont-Schneider (elektrisch). Deze 150 locs werden tussen 1955 en 1958 in dienst gesteld.

De 2200-en kwamen vanaf 1955 in depot in Eindhoven, Maastricht en Amsterdam Watergraafsmeer. Vanaf 1971 waren zij alle in dit laatste depot, tot de sluiting in 1984. Later waren zij ondergebracht te Zwolle, Rotterdam Feijenoord en in Zeeuws-Vlaanderen.

Afgezien van een proefloc uit de serie NS 2800 en de series NS 2600 en NS 2900 waren zij voor langere tijd de sterkste diesellocomotieven die de NS bezat, dit tot de komst van de 6400-en vanaf 1988. Zij werden dan ook veelvuldig ingezet voor zware goederentreinen en konden in treinschakeling worden ingezet tot een combinatie met vier stuks toe. Proeven met vijf stuks voor zware ertstreinen waren niet succesvol. Later werden deze treinen vervoerd met behulp van gemengde tractie, een E-loc uit de serie NS 1300 of NS 1600 met twee 2200-en, die alleen voor tractie zorgden bij het aanzetten. De machinist van de E-loc gaf daarvoor zijn collega van de in dubbeltractie werkende diesellocs opdracht d.m.v. seinen.

De 2200-en werden op het laatst nog gebruikt voor rangeerdiensten in de omgeving van Rotterdam en Kijfhoek. Zij werden in hun laatste jaren ook ingezet op het eilandbedrijf te Zeeuws-Vlaanderen (alleen via België te bereiken) waar zij de locs serie 600 aflosten.

Bij aflevering waren de locs roodbruin geschilderd. Vanaf 1971 werd een deel overgeschilderd in de nieuwe huisstijlkleuren geel-grijs. Circa twintig locs zijn tot hun sloop roodbruin gebleven. In 1995 werd één loc (2384) bij revisie overgeschilderd in het rood van het voormalige NS Cargo.

Voor de grensbaanvakken werden 25 locomotieven (2201-2225) voorzien van een middenfrontseinlamp, zoals voorgeschreven in Duitsland. 25 locomotieven, verdeeld over de serie, waren voorzien van ATB. Op een gegeven moment zijn deze locomotieven vernummerd naar 2201-2225, waarbij genoemde lamp op deze locomotieven werd geplaatst.

Een aantal locs werd later aangepast voor de heuveldienst te Kijfhoek, in 1991 werden zij vernummerd in 2351-2354. In 1995 werd hun rol overgenomen door de 6411-6414.

Diverse locs werden in de loop der jaren voorzien van radiografische besturing. In 1992-’93 werden de 24 locs die zo waren aangepast vernummerd in 2361-2384